Farmacologie/Hartglycosiden

Geneesmiddelenlijst

---

Inleiding

1. De hartglycosiden maken deel uit van de symptomatische behandeling van acuut hartfalen omwille van hun positief inotroop en negatief chronotroop effect.
2. Hartglycosiden zijn specifiek aangewezen bij atriale flutter met snel ventriculair antwoord daar ze de AV-geleiding vertragen.

Voorzorgen

• Hartglycosiden zijn niet aangewezen voor chronische behandeling van hartfalen omwille van een hogere mortaliteit die aangetoond werd in trials.
• Hartglycosiden zijn gecontra-indiceerd bij acuut myocardinfarct omwille van het verhoogde zuurstofverbruik van het hart door het positief inotroop effect.

Van de hartglycosiden zijn de digitalisglycosiden het meest aangewezen. Digitalisglycosiden en analogen zijn afkomstig van plantenfamilies, zoals de Digitalis en Strophantus. De meest bekende digitalisglycosiden komen van de Digitalis purpura (paars vingerhoedskruid). Glycosiden van Digitalis lanata hebben een analoge werking.

Digitalisglycosiden

Chemische structuur

De basisstructuur wordt gevormd door een steroïdkern met een onverzadigde lactonring en suikerresidu's op D3.
Zowel de lactonring als de OH-groep zijn essentieel voor de werking. De suikerresidu's beïnvloeden de intensiteit en werkingsduur.

afbeelding dient nog toegevoegd te worden

Werkingsmechanisme

Meer uitleg over de celuitwisseling van ionen, zie cel-fysiologie.
Digitoxine bindt op de K⁺-bindingsplaats van het membraangebonden enzym Na/K-ATPase. Hierdoor inhibeert de Na/K-pomp van de cellen. Het natrium wordt niet meer uit de cel gepompt, waardoor de intracellulaire concentratie aan natrium [Na⁺]_i stijgt.

-> door de veranderde natrium-kalium-verhoudingen, is er een sterkere depolarisatie van de cel.

-> door de gestegen intracellulaire concentratie aan natrium, zal de Na/Ca-pomp minder moleculen uitwisselen, waardoor ook de intracellulaire concentratie aan calcium stijgt. Hierdoor stijgt ook de concentratie aan calcium in het sarcoplasmatisch reticulum, waardoor de contractiekracht verhoogt.

Typische is ook de cis/trans/cis configuratie van het A/B/C/D ringsysteem

afbeelding dient nog toegevoegd te worden

Farmacokinetische eigenschappen

Digitoxine

Digitoxine heeft een erg nauwe therapeutisch-toxische marge en de dosis en therapeutische breedte zijn bovendien individueel verschillend. In combinatie met de lange halfwaardetijd, is het risico op cumulatie en intoxicatie groot.

Digoxine

Toediening gebeurt oraal of intraveneus. Niet musculair wegens onvoorspelbare resorptie en erg pijnlijk.

	Digitoxine	Digoxine
Oplosbaarheid	Goed vetoplosbaar	Slecht vetoplosbaar
Resorptie	Goed	Slechts gedeeltelijk
Biologische beschikbaarheid	Bijna 100% bijna volledige metabolisatie	Gemiddeld 65% (50-93%) concentratie maximaal 1 à 2 uur na toediening
Eiwitbinding	Goede binding aan plasma-eiwitten	Weinig eiwit-binding
Klaring	Hepatisch (entero-hepatische cyclus)	Hoofdzakelijk renaal 25% hepatisch (enterohepatische cyclus)
Therapeutische plasma-spiegels	Nauwe therapeutisch-toxische waarde
	10 - 30 ng/ml	0,8 - 2,4 ng/ml
Halfwaardetijd	6 dagen	36 uur
Steady-state	3 weken	6 à 7 dagen
Ladingsdosis	0,3 mg/dag gedurende 3 dagen	Enkel indien snel effect vereist is. max. 1 mg gedurende 1 dag of max. 0,75 mg/d gedurende 3 dagen
Onderhoudsdosis	0,1 mg/dag	0,25 - 0,375 mg/dag

Farmacodynamische eigenschappen

Cardiaal

• Door de verhoogde calciumconcentratie ter hoogte van het sarcoplasmatisch reticulum, is er een verhoogde contractiekracht.
• Door de veranderde natrium-kalium-concentratie is een verminderde geleiding en toegenomen refractaire periode in de atrio-ventriculaire knoop, met negatief chronotroop effect tot gevolg.
• Verhoogde ectopische pace-makeractiviteit.
• Onderdukking van de automatie van de sinusknoop.

Voorzorgen

De effecten ter hoogte van ventrikel en ventriculair geleidingssysteem worden nog versterkt door de hypokaliëmie. Ingeval van intoxicatie dient hier extra rekening mee gehouden te worden.

Elektrofysiologische effecten

• Vertraagd hartritme
• Verlengd PR-interval

Bij hoge dosis :

• Atro-ventriculair block
• Bigeminie
• Ventriculaire extrasystolen
• Vertriculaire tachycardie
• Ventriculaire fibrillatie

Vaso-activiteit

Arteriolaire vasoconstrictie, veneuze vasodilatatie

Gastro-intestinaal

• nausea
• braken
• anorexie

Andere

Visusstoornissen

Hemodynamische eigenschappen

Bij een gezond hart
De contractiekracht van het hart verhoogt; positief inotroop effect. Maar door de arteriolaire constrictie verhoogt de afterload en door de veneuze vasodilatie daalt de centraal veneuze druk. Hierdoor blijft de bloeddruk constant, maar daalt het hartdebiet paradoxaal.

Bij hartfalen

• De contractiekracht verhoogt en volgens de wetten van Frank-Starling, stijgt het hartdebiet.

• Door het gestegen hartdebiet stijgt de bloeddruk en is er een reflectoire vasodilatie.

• Door de veneuze vasodilatatie is er een gedaalde centraal veneuze druk met een afname van oedeem en een verminderde dyspnee.
• De verhoogde renale doorbloeding en de inhibitie van het Na⁺-transport (door Na⁺-K⁺-ATPase inhibitie ter hoogte van de proximale tubuli) zorgt voor een verhoogde diurese.
• Door de verlengd refractaire periode van de AV-knoop, is er bij voorkamerfibrillatie een vertraging van het hartritme, waardoor er een betere diastolische vulling is.
• Door de het positief inotroop effect en het negatief chronotroop effect (met betere diastolische vulling) stijgt de myocardefficiëntie ten opzichte van het zuurstofverbruik.

Intoxicatie

Digitalis

Door de nauwe therapeutisch-toxische marge en de lange halfwaardetijd loopt 10 à 20% van de patiënten een intoxicatie op, met een mortaliteit van 3 à 4% (voornamelijk bij bejaarden).

Cardiale toxiciteit

• Hartritmestoornissen
• Hartritmeveranderingen

Extra-cardiale toxiciteit

Gastro-intestinaal

Door prikkeling van de chemoreceptorzone: misselijkheid en braken

Neurologisch

vermoeidheid, duizeligheid, verwardheid, delirium, psychose, malaise.

Visus

Gestoorde kleurperceptie: het zien van halo's rond lichtbronnen, sterker waarnemen van de kleuren geel en groen.

Digoxine

Omwille van de kortere halfwaardetijd is er een veel kleiner risico op intoxicatie door digoxine dan door digitoxine.
Voorzorgen dienen vooral genomen te worden ingeval de nierklaring gecompromiteerd is. Dus bij bejaarden (algemeen verminderde nierfunctie) en bij patiënten met een nierinsufficiëntie.