Farmacologie/Geneesmiddelenverstrekking

Farmacologie bestudeert de interactie tussen levende wezens en de chemische stoffen die in de diagnostische, preventieve en curatieve geneeskunde gebruikt worden. 'cf: Paracelsius (1493-1541): All substances are poisons, there is none which is not a poison, the right dose differentiates a poison from a remedy. In die zin is de farmacologie nauw verwant met de toxicologie die de schadelijke effecten op levende organismen en de manier waarop deze effecten tot stand komen, bestudeert. Verder aanverwante wetenschappelijke disciplines zijn de farmacotherapie en de galenica.

In de inleiding zullen we volgende zaken behandelen:

• de herkomst van geneesmiddelen;
• het onderzoek naar nieuwe geneesmiddelen;
• de algemene farmacologie.

In de specifieke lesblokken wordt er ingegaan op de specifieke farmacologie van geneesmiddelen die daarin besproken zijn.

OORSPRONG VAN NIEUWE GENEESMIDDELEN

Het plantenrijk

Een aantal geneesmiddelen zijn afkomstig uit planten. Deze waren soms eeuwen geleden al bekend voor het bezitten van bepaalde particuliere eigenschappen. Door de vooruitgang van de chemie konden de werkzame princiepen in zuivere vorm worden geïsoleerd. Bijv. morfine uit sap van de bloembollen van de Papaver somniferum (slaapbol), cocaïne uit het Cocablad, atropine uit de Wolfskers. Later werd de structuurformule van deze stoffen opgeklaard, wat mogelijkheden gaf deze stoffen synthetisch te bereiden of semi-synthetische derivaten te maken. Op deze manier kon men tal van eenvoudigere stoffen bereiden met eventueel hogere activiteit, betere stabiliteit, minder bijwerkingen, andere werkingsduur enz. Vele semi-synthetische derivaten en vol-synthetische analogen met morfine-, cocaïne, of atropine-type werking werden bereid en sommigen worden nog steeds als geneesmiddel gebruikt.

De zuivere kruidengeneeskunde (fytotherapie) blijft trouwens haar aanhangers behouden. Zelden wordt een plant in zijn geheel gebruikt. Doorgaans gebruikt men enkel de bloemen, de bladeren, de stengels, het zaad of de vruchten, soms ook de wortels of de schors, afhankelijk waar zich de actieve geneeskrachtige stof bevindt.

Homeopathie maakt ook veel gebruik van plantaardige bestanddelen maar is geen synoniem van fytotherapie. De 3 pijlers waarop de homeopathie gegrondvest is:

• het onderzoek naar de werking van de geneesmiddelen gebeurt op het gezonde menselijk lichaam.
• toepassingen van de regel “ Similia similibus curentur ” (het gelijke wordt door het gelijkende genezen)
• toediening van het geneesmiddel in zulk een kleine hoeveelheid (zeer sterk verdund) dat er wel een genezende stimulans wordt gegeven, maar zonder dat er een schadelijke werking optreedt.

Fytotherapie behoort tot de allopathische geneeswijzen: Allopathie: geneeswijze die uitgaat van het principe een ziekte te behandelen met een andere stof dan die welke de met de ziekte overeenkomende verschijnselen veroorzaakt.

Het dierenrijk

De vroegere geneeskunde gebruikte diverse producten van dierlijke oorsprong bijv. bloed en verschillende organen. De moderne therapieën hebben veel hiervan herzien en laten vallen zodat het dier als bron van genezing nu in feite te verwaarlozen is. Bij het ontstaan van de endocrinologie werd ontdekt dat de ontoereikendheid van een bepaalde endocriene klier aanleiding gaf tot uitval- of ziekteverschijnselen, en dat men die kon doen verdwijnen door toediening van de corresponderende klier of haar extract (substitutietherapie). In de laatste decennia is er oneindig veel veranderd. De enorme hoeveelheid dierlijk orgaanweefsel die vereist was om een minimale hoeveelheid actieve stof te krijgen en de hoge kostprijs zorgden ervoor dat men naar andere productiewegen ging zoeken. De kennis van de chemische samenstelling van bijv. de hormonen heeft geleid tot een synthese waarbij geen dier meer aan te pas komt.

Micro-organismen

Andere stoffen zijn afkomstig uit micro-organismen zoals virussen, bacteriën en vooral schimmels. Levende, verzwakte en gedode pathogene bacteriën en virussen vormen de vaccins waarmee men immuunstoffen in het lichaam probeert op te wekken, bijv. griepvaccin. Levende niet-pathogene microben zoals bijv. melkzuurbacillen worden gebruikt wegens hun gunstige fermentatieve werking in één of ander fysiologisch proces (bijv. de spijsvertering). Alexander Fleming ontdekte dat bepaalde schimmels met door hun afgescheiden toxines bepaalde bacteriën konden vernietigen. Deze toxines bleken voor de mens zelf weinig giftig te zijn. Dit leidde later tot de ontdekking en het therapeutisch gebruik van penicilline. Deze producten, afgescheiden door levendige micro-organismen en gericht tegen het leven van de andere micro-organismen, in dit geval de pathogene kiemen, worden antibiotica genoemd. Ze zijn dan ook uitgegroeid tot de machtigste wapens waarover de geneeskunde tegenwoordig beschikt in haar strijd tegen de besmettelijke ziekten. Ook in het domein van de antibiotica verrichtte de scheikunde wonderen: de chemische formule van alle antibiotica is bekend; antibiotica worden chemisch volledig nagebootst (synthetische antibiotica), ofwel ontwerpt men nieuwe en soms actievere derivaten door koppeling van allerlei scheikundige formules aan eenzelfde grondkern die door de schimmel voortgebracht werd, zoals het bijv. voor de moderne penicillinesoorten het geval is (semi-synthetische antibiotica) Alexander Flemming ontdekte dat bepaalde schimmels met door hun afgescheiden toxines bepaalde bacteriën konden vernietigen. Deze toxines bleken voor de mens zelf weinig giftig te zijn… Dit leidde later tot de ontdekking en het therapeutisch gebruik van penicilline. Deze producten, afgescheiden door levendige micro-organismen en gericht tegen het leven van de andere micro-organismen in dit geval de pathogene kiemen, worden antibiotica genoemd. Ze zijn dan ook uitgegroeid tot de machtigste wapens waarover de geneeskunde tegenwoordig beschikt in haar strijd tegen de besmettelijke ziekten. Ook in het domein van de antibiotica verrichtte de scheikunde wonderen: de chemische formule van alle antibiotica is bekend; antibiotica worden chemisch volledig nagebootst (synthetische antibiotica), ofwel ontwerpt men nieuwe en soms actievere derivaten door koppeling van allerlei scheikundige formules aan eenzelfde grondkern die door de schimmel voortgebracht werd, zoals het bijv. voor de moderne penicillinesoorten het geval is (semi-synthetische antibiotica).

De scheikundige industrie

De scheikunde als bron voor geneesmiddelen is praktisch onuitputtelijk: men ziet geen grenzen aan de mogelijke uitbreiding van nieuwe combinaties die de chemici kunnen uitdenken. De zogenaamde chemotherapie ontstond vanaf het ogenblik dat men ook besmettingen door bacteriën actief met scheikundige producten kon bestrijden. Een van de belangrijkste gebieden waarop de samenwerking met de scheikunde tot hoogtepunten heeft geleid is de hormoonsynthese. Zolang je een hormoon enkel door extractie uit endocriene klieren bereidt, is de verkregen hoeveelheid actieve stof niet alleen heel inconstant, maar doorgaans gering en bijgevolg ook te duur. Eens de scheikundige formule van een bepaald hormoon bekend, is ook de eerste stap gezet naar de scheikundige nabootsing van dat hormoon, kunstmatig in het laboratorium, en zonder tussenkomst van de klier of van enig levend orgaan. Een gevolg daarvan is dat de bekomen hoeveelheid actief product willekeurig opgedreven kan worden, dat de kostprijs ervan daalt en de therapeutische toepassing enorm vergemakkelijkt wordt. Een sprekend voorbeeld hiervan is cortison uit de bijnierschors. Zolang dat enkel uit de kleine bijnierschors getrokken moest worden, was de praktische toepassing ervan wegens de hoge kostprijs haast onmogelijk. Zo was de toestand nog in de helft van deze eeuw. Enkele milligrammen cortison waren zo duur, dat het product in het begin alleen in dringende gevallen gebruikt kon worden. Maar vlug daarop kwam de scheikundige synthese alles vereenvoudigen en op dit ogenblik vormt het klinisch gebruik van cortison en derivaten geen enkel geldelijk probleem meer.

De biotechnologie

Dit gebied is reusachtig verruimd sinds het mogelijk is erfelijk materiaal van verschillende oorsprong te combineren waardoor nieuwe vormen van leven kunnen ontstaan die in de natuur niet voorkomen. Erfelijk materiaal van een menselijke cel kan overgebracht worden in een bacterielichaam en via de DNA-molecule deelnemen aan de vlugge vermenigvuldiging van dat lichaam, waardoor een bepaalde eigenschap of een bepaald product uiterst snel en in aanzienlijke hoeveelheden vervaardigd wordt door cellen (in dit geval bacteriën of gistcellen) die hiervoor geen enkele natuurlijke bestemming hebben. Men noemt dit de recombinant DNA technologie, die ook in de geneeskunde haar doorbraak kent. Enkele voorbeelden zijn insuline, het groeihormoon, het hepatitis B-vaccin, …

De ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen vertrekt soms uit secundaire eigenschappen of bijwerking van andere stoffen. Bijv. Onderzoek i.v.m. centrale effecten (sedatie) van antihistaminica heeft geleid naar stoffen die enkel om hun centrale werking worden gebruikt zoals tranquillizers, neuroleptica en antidepressiva. Uit het bovenstaande blijk duidelijk dat het ontwikkelen van nieuwe geneesmiddelen gebaseerd is op en parallel verloopt met het verwerven van nieuwe kennis in de basiswetenschappen. Vele nieuwe stoffen betekenen geen fundamentele vooruitgang omdat ze slechts moleculaire varianten zijn van reeds bestaande stoffen. Dit is geen reden om deze research naar zogenaamde ‘me-too’ stoffen te veroordelen. Opeenvolgende geringe moleculaire modificaties hebben niet zelden geleid naar stoffen met onverwachte, nieuwe en therapeutisch significante eigenschappen.

FARMACOLOGISCH ONDERZOEK VAN NIEUWE GENEESMIDDELEN

Nieuwe stoffen moeten farmacologisch getest worden zowel wat betreft hun bedoelde werking als wat betreft eventuele andere effecten op de orgaanfuncties. Deze testen worden uitgevoerd in vivo of in vitro (geïsoleerde organen, biochemische testsystemen, …). De testopstellingen moeten zo ontwikkeld worden dat ze zo getrouw mogelijk eenzelfde activiteit van de geteste stof bij de mens kunnen voorspellen; Testopstellingen voor antihypertensieve werking zijn relatief eenvoudig in vergelijking met bijvoorbeeld het ontwikkelen van relevante testmodellen voor een antidepressieve werking. Men moet ook steeds voor ogen houden dat er grote verschillen kunne bestaan tussen mens en proefdier wat betreft kinetische parameters, wat mede het profiel van farmacologische werking en bijwerking van een stof bepaalt.

De meest belangrijke factor ter beoordeling van de farmacologische werkzaamheid of van de potentiële toxiciteit van een stof ligt in de relatie tussen de dosis van de stof en het geproduceerde effect namelijk de dosisrespons relatie. Farmacologische werkzaamheid in een gegeven testsituatie wordt dikwijls uitgedrukt als ED-50-waarde. Dit is de dosis die voor een bepaalde toedieningsweg, bij 50 % van de proefdieren een welbepaald effect veroorzaakt.

Acute toxiciteit

Bepalen van dosis die bij éénmalige toediening dodelijk is bij meerdere dierspecies, bij beide geslachten, via diverse toedieningswegen (oraal, subcutaan, intraveneus,…). LD-50-waarde bepalen d.i. de dosis die letaal is voor 50 % van de proefdieren binnen een tijdspanne van bijv. 7 dagen. Deze studies geven ook informatie over de wijze waarop de dieren sterven, hoe snel ze recupereren, welke orgaanbeschadiging optreedt enz. Letale dosissen zijn verder ook richtinggevend voor de dosissen die men gaat gebruiken in de subacute toxiciteitstudies.

Subacute toxiciteit

‘herhaalde’ (bijv. dagelijkse) toediening van diverse dosissen, diverse diersoorten, gedurende 1 week tot 2-3 maanden. Deze studies laten toe toxiciteitverschijnselen (of letaliteit) te observeren die het gevolg zijn van de sommatie van de toxiciteit van iedere toediening of van de opstapeling van de stof in het organisme. Na afloop worden die organen macroscopisch en microscopisch onderzocht. Uit de subacute toxiciteitstudies leidt men de dosis af voor gebruik in chronische toxiciteitstudies.

Chronische toxiciteit

Toxiciteit evalueren van een stof wanneer ze gedurende 6 maanden tot 2 jaar continu per os wordt toegediend. De duur van de studie wordt bepaald door de gebruiksduur van de stof bij de mens. Stoffen die jarenlang kunnen ingenomen worden, zoals contraceptiva, pijnstillers, enz. moeten minstens gedurende 1 jaar geëvalueerd worden in 2 species. Bij vermoeden van toxiciteit kan dit langer worden.

Bijzondere toxicologie

Onderzoek omtrent voortplanting: onderzoek met diverse dosissen in 2 species naar:

• fertiliteit: libido, potentie, voortplantingscapaciteit (mannelijke en vrouwelijke dieren)
• teratologie: vrouwelijke dieren tijdens de periode van orgaanaanleg
• peri- en postnatale beïnvloeding: continu tijdens zwangerschap en lactatie

Onderzoek naar carcinogeniciteit:

• in vivo onderzoek bij muizen en / of ratten met diverse dosissen gedurende 1 tot 2 jaar continu toegediend
• dieren worden anatoompathologisch onderzocht naar een aantal typen van kankers in vergelijking met een controlegroep
• de meeste kankerverwekkende stoffen interfereren met DNA en daarom poogt men het in vivo kankeronderzoek te vervangen door een batterij van korte mutageniciteitstesten, waarbij genmutaties en chromosoomafwijkingen worden opgespoord in micro-organismen, in weefselculturen en in vivo.

Testen met dieren voorspellen nooit met zekerheid de veiligheid van de stof bij de mens, vooral wat betreft de veiligheid bij langdurig gebruik en effecten op de volgende generatie. De toxiciteit van een stof is deze van de stof zelf maar ook van alle metabolieten die in vivo worden gevormd, welke niet altijd volledig geïdentificeerd zijn. Het is daarom zeer belangrijk om de studies uit te voeren in species waar het metabolisme van de stof zo dicht mogelijk bij haar transformatie in het menselijk lichaam staat.

ONDERZOEK NAAR NIEUWE GENEESMIDDELEN

Klinisch onderzoek fase I

• 20-30 gezonde jonge (♂) vrijwilligers
• lage begindosering → geleidelijke dosisverhoging
• eerste indruk van farmacologische werking bij de mens
• zoeken naar dosering bij de mens (dosis-responsrelatie)
• idee van de veiligheid en de bijwerkingen
• aandacht voor de farmacokinetiek

Klinisch onderzoek fase II

• Beperkt aantal (100-200) geselecteerde patiënten
• Behandeling gedurende een beperkte periode
• Farmacologische werking → gewenste therapeutische effect
• Nevenwerkingen?
• Geneesmiddel vergelijken met placebo
• Zoeken naar juiste dosering

Klinisch onderzoek fase III

• Grote groepen (1000-3000) patiënten
• Behandelen met optimale dosering
• Behandelen gedurende een voldoende lange periode
• Controle van werkzaamheid en veiligheid op lange termijn
• Interacties met andere geneesmiddelen nagaan
• Onderzoek bij eventuele groepen van risicopatiënten
• Vergelijken met placebo in ‘dubbelblinde’ opzet

Na afsluiting en beoordeling van fase 3 worden alle bestaande gegevens van animaal en humaan onderzoek gebundeld in een dossier en wordt aan het Ministerie van Sociale Zaken, Volksgezondheid en Leefmilieu een ‘registratie’ (toelating voor commercialisering) gevraagd. Het dossier wordt beoordeeld door de ‘geneesmiddelencommissie’, die aan de minister advies uitbrengen over de al dan niet aanvaardbaarheid van het product en over de tekst van de medischfarmaceutische informatie en de patiëntgerichte bijsluiter.

Klinisch onderzoek fase IV

• Zeer kritische studies naar veiligheid op lange termijn
• Vergelijkende studies tegenover competitieve producten
• Farmacovigilantie

Bijwerkingen kunnen door dokters, apothekers, tandartsen via speciale briefkaarten gemeld worden aan het ‘Nationaal Centrum voor Geneesmiddelenbewaking’. Op die manier kan men snel nieuwe bijwerkingen op het spoor komen. Onderzoek waarbij men o.a. vergelijkende studies opzet tegenover competitieve producten, waarbij men grote aantallen patiënten volgt om met meer zekerheid bijwerkingen op te sporen en hun frequentie te schatten, enz. Men moet zich realiseren dat er steeds bepaalde aspecten van werking en bijwerkingen zijn die ongekend blijven, dat de informatie i.v.m. een nieuw geneesmiddel nooit volledig is. Soms worden pas jaren later bepaalde werkingen of bijwerkingen of interacties duidelijk.

ALGEMENE FARMACOLOGIE

Geneesmiddelen moeten in voldoende concentratie aanwezig zijn ter hoogte van hun plaats van werking (receptor). Voor elk geneesmiddel kan men spreken over een “maximaal effect” dat afhankelijk is van de toegediende dosis. De processen die deze concentratie en het verloop ervan in de tijd bepalen kunne in drie fasen ondergebracht worden: de farmaceutische fase, de farmacokinetische fase. De werking ter hoogte van de receptor is dan de farmacodynamische fase.

Dosering bij volwassenen

Een doseringscontrolesysteem voor geneesmiddelen voor systemisch gebruik is de lijst met maximale dosissen. De maximale dosis is de grootste hoeveelheid van de geneesmiddel dat per keer en per etmaal mag worden ingenomen (door een volwassene). Er bestaan lijsten waarop deze maximale dosissen vermeld staan. Wanneer er voor een actieve stof geen dosis in de lijst gevonden wordt richt men zich naar de normale dosis. Men kan deze bijvoorbeeld vinden in de “Martindale Extra Pharmacopoeia”. Men moet ook aandachtig zijn voor een eventueel additief effect van geneesmiddelen.

Dosisaanpassing bij kinderen

Het is vanzelfsprekend dat kinderen een andere dosis vereisen dan volwassenen. Een bijkomend probleem bij dosisaanpassing voor kinderen is dat de therapeutische dosis voor kinderen minder goed gekend is dan bij volwassenen aangezien klinisch geneesmiddelenonderzoek zelden bij kinderen gebeurt. Er bestaan meerdere methoden om vertrekkende van de normale dosis bij volwassenen aanpassingen te doen voor kinderen. Aanvankelijk gebruikte men leeftijd of gewicht als vertrekpunt voor de berekeningen. Een betere fysiologische maat is echter het netto-metabolisme, de warmteproductie per uur van een individu onder standaardomstandigheden. De warmteproductie blijkt evenredig te zijn met het lichaamsoppervlak. Dit lichaamsoppervlak is afhankelijk van lichaamgewicht en lichaamslengte en de waarden kan men terugvinden in nomogrammen.

Dosisaanpassing bij ouderen

Bij bejaarden dient men rekening te houden met gewijzigde kinetische parameters (verdelingsvolume, lever- en nierklaring,…). Om deze reden dient de dosis van o.a. digoxine, een aantal antihypertensiva, parkinsonmiddelen, diuretica en sedativa aangepast. Speciale aandacht is vereist voor patiënten waarvan geweten is dat zij lijden aan ernstige nierfunctie- of leverfunctiestoornissen.

Zeer jonge kinderen (<3 maanden) vallen buiten de algemene toepasbaarheid van al deze formules. Hier moet de dosisberekening per geneesmiddel en afhankelijk van de ontwikkeling van het kind worden bekeken. Pasgeborenen bezitten nog een onvoldoende activiteit van de microsomale enzymsystemen in de lever (zie 3.2. “Biotransformatie van geneesmiddelen”) waardoor bijv. in het geval van bijna alle antibiotica cumulatie kan optreden door onvoldoende afbraak.

De famaceutische fase

het beschikbaar stellen van het geneesmiddel vanuit zijnfarmaceutische toedieningsvorm wordt bepaald door

• Het geneesmiddel
• De hulpstoffen
• De toedieningsvorm
• De bereidingswijze

Ze omvat de processen die de werkzame stof onder opgeloste vorm uit de presentatievorm van een geneesmiddel (tablet, dragee, suppo,…) beschikbaar stellen. Deze zogenaamde farmaceutische beschikbaarheid is sterk bepalend voor de snelheid en graad van absorptie van de werkzame stof. Ze wordt onder meer bepaald door de aanwezige hulpstoffen, de bereidingswijze van de presentatievorm, de toedieningsvorm, e.a. Zo kunnen twee tabletten met dezelfde chemische samenstelling maar een verschillende bereidingswijze hun werkzame stof verschillend afgeven. Hetzelfde geldt voor eenzelfde stof verwerkt als tablet of als suppo.

De farmacokinetische fase

• OPNAME (absorptie)
• VERDELING (distributie)
• VERWIJDERING (eliminatie)

van het geneesmiddel

Deze omvat essentieel de processen van absorptie, distributie en eliminatie. Deze processen bepalen op elk ogenblik de concentratie van een stof in alle organen en t.h.v. de receptoren. Meestal zal slechts een gedeelte van de gegeven dosis de plaats van werking bereiken. Voor farmacokinetisch onderzoek wordt om praktische redenen de concentratie van farmaca meestal gemeten in bloed of bloedplasma. De plasmaconcentratiecurve i.f.v. de tijd van toediening is een maat voor de biologische beschikbaarheid van een stof.

Een geneesmiddel kan maar effecten teweeg brengen wanneer het in voldoende concentratie ter hoogte van zijn aangrijpingspunten aanwezig is. Soms kan men een geneesmiddel t.h.v. zijn plaats van werking aanbrengen. Men spreekt dan van lokale toediening. In de meeste gevallen echter moet de stof vanuit een algemene toedieningsplaats (systemische toediening) naar het aangrijpingspunt getransporteerd worden. Dit transport gebeurt via het lymfe- en bloedvatensysteem. Het farmacon kan in de algemene circulatie komen via rechtstreekse toediening (bijv. intraveneuze injectie), of kan deze via resorptie ui de plaats van toediening bereiken.

De biologische beschikbaarheid van een stof verschilt meestal naargelang de toedieningsweg.

toediening	voorbeeld
Langs de mond (per os, peroraal)	Motilium tabl.
Langs de mond (mondspoeling)	Hextril
Onder de tong (sublinguaal)	Cedocard 5 mg SL
In de mond (buccaal)	Gengigel tandgel
Langs de luchtwegen	Suprane (anesthesie)
Langs de luchtwegen	Duovent puff
Subcutaan (onder dehuid)
intramusculair (in de spier)
intraveneus (in de ader)	Fraxiparine
intra-articulair	Depomedrol
Rectaal	Perdolan suppo
Via de huid (pleister)	Nitroderm klever
Via de huid (gel)	Voltaren gel
In de neus (spay)	Minrin nasale spray
In de neus (druppels)	Vibrocil neusdruppels

BIOLOGISCHE BESCHIKBAARHEID

Behalve in het geval het geneesmiddel direct in de bloedbaan wordt gebracht (intravasculair), is bij toediening van een geneesmiddel resorptie nodig d.w.z. het overbrengen van het geneesmiddel vanuit de buitenwereld tot in het plasma. Om uit te drukken hoe snel en in welke mate het geneesmiddel de algemene circulatie bereikt, wordt de term “biologische beschikbaarheid” gebruikt. Biologische beschikbaarheid van een geneesmiddel = de fractie van de toegediende dosis die onveranderd de algemene circulatie bereikt alsmede de snelheid waarmee dit gebeurt. Na intravasculaire toediening is de biologische beschikbaarheid gelijk aan 100% F = 1 Voor gelijk welke andere toedieningsweg kan de biologische beschikbaarheid variëren van 0 tot 100%

De oorzaken van onvolledige biologische beschikbaarheid kunnen zeer verscheiden zijn:

• Het geneesmiddel kan niet of zeer traag in oplossing gaan vanuit de gebruikte farmceutische vorm
• Het geneesmiddel kan instabiel zijn in maag- of darminhoud
• De resorptie door de maagdarmwand kan moeilijk of onmogelijk zijn bv. bij sterke ionisatiegraad of lage vet oplosbaarheid
• Mogelijke interacties kunnen optreden met voedingsbestanddelen of andere geneesmiddelen
• Het product kan afgebroken worden bij de eerste passage door maag- of darmwand of door de lever (first-pass effect)

Bij perorale inname van een geneesmiddel wordt, na desintegratie, het actief bestanddeel geresorbeerd door de darmmucosa. Daarna komt het geneesmiddel via de vena porta in de lever, waar het gedeeltelijk gemetaboliseerd wordt. Het niet gemetaboliseerde deel bereikt onveranderd de hepatische systeemcirkulatie.

Het first-pass effect is niet bij iedereen even groot: het vertoont inter-individuele verschillen. Bij geneesmiddelen met een groot first-pass effect, kan men dit omzeilen door:

• Sublinguale toediening: resorptie via sublinguale vene waardoor het geneesmiddel niet via de vena porta maar via de vena cava superior de syssteemcirculatie bereikt.
• Rectale toediening: het onderste 2/3 van het rectum wordt bevloeid door venen die niet langs de vena porta draineren. De resorptie is echter moeilijk te voorspellen.
• Een intramusculaire, een subcutane of een intraveneuze toediening te geven

ABSORPTIE VAN EEN GENEESMIDDEL NA ORALE INNAME

Na orale toediening kan opname over de gehele lengte van het maag-darmkanaal plaatsvinden. Het maag-darmkanaal toont echter plaatselijk belangrijke verschillen in opnamevermogen die samenhangen met:

• Aard van de stof
• Structuur en functie van het desbetreffende deel van het maag-darmkanaal
• Invloed van maaglediging en dieet
• Aard van de stof

Absorptie van oraal toegediende geneesmiddelen vindt gewoonlijk plaats in de dunne darm. Absorptie van geneesmiddelen gebeurt meestal door passieve diffusie, waarbij de stof zich beweegt door de darmwand van een plaats met hoge concentratie (in de darm) naar een plaats met lage concentratie (in het bloed). Lipide verbindingen kunnen de lipide membranen van het darmepitheel goed passeren.

• Structuur en functie van het desbetreffende deel van het maag-darmkanaal

Tot de anatomische factoren die het sterke absorberende vermogen van de dunne darm bepalen, behoort allereerst het enorme oppervlak van de darmvlokken (200 m²). Voorts wordt het dunne darmslijmvlies zeer goed van bloed voorzien zodat de geabsorbeerde stoffen snel worden afgevoerd en een concentratiegradiënt tussen lumen en bloed gehandhaafd blijft. Tenslotte draagt ook de lymfestroom bij aan de absorptie van vooral zeer lipofiele stoffen. Bij de absorptie van zwakke zuren en zwakke basen is de pH van de darminhoud van belang. De niet-geïoniseerde fractie van zwakke zuren en basen is doorgaans tamelijk lipofiel en passeert gemakkelijk de lipide celmembranen. De stijging van de pH in het verloop van het duodenum brengt met zich mee dat gedeeltelijk geïoniseerde verbindingen ergens een plaats vinden waar de omstandigheden voor absorptie optimaal zijn. De rol van de maag bij absorptie van geneesmiddelen is gering, mede doordat het absorberend oppervlak heel klein is in vergelijking met de dunne darm.

• Invloed van maaglediging en dieet Bepaalde geneesmiddelen worden optimaal in de dunne darm geabsorbeerd hetzij om fysicochemische redenen, hetzij omdat er in de darmmucus carriërs aanwezig zijn voor actief transport en ook wegens het enorm absorptieoppervlak van de darm. Voor dit soort stoffen is de snelheid van transfer van maag naar darm bepalend voor de start van de therapeutische werking. De tijd echter dat een geneesmiddel in de maag vertoeft is erg wisselbaar: van enkele minuten tot enkele uren. De transfer is zeer snel als het geneesmiddel nuchter wordt ingenomen. Vandaar dat voor sommige geneesmiddelen wordt aangeraden ze voor of ver van de maaltijden in te nemen. Wordt een dergelijk geneesmiddel na bv. een vetrijke maaltijd ingenomen dan komt het effect vertraagd op gang wegens de langzame maaglediging. De maagledigingstijd wordt beïnvloed door factoren zoals aard van het voedsel, het volume, de temperatuur, de viscositeit en de pH.

De aard van het voedsel kan ook de graad van absorptie van geneesmiddelen beïnvloeden:

• • de aanwezigheid van voedsel zal adsorptieplaatsen verschaffen waarop het geneesmiddel zich zal vasthechten.
  • De aanwezigheid van voedsel maakt de toegang tot absorptieplaatsen moeilijker.
  • De stof kan in de vetfractie van het voedsel oplossen wat beschikbaarheid tot absorptie sterk kan verminderen.
  • Voedsel kan maagsecretie stimuleren wat een effect kan hebben op de ionisatie van zwakke elektrolyten.

Het is dus duidelijk dat de aanwezigheid van voedsel zowel de snelheid als de graad van absorptie sterk kan beïnvloeden. Bij een doseringsschema moet hierbij rekening gehouden worden. Meestal is het dus zo dat een geneesmiddel het best werkt als het op nuchtere maag wordt ingenomen. Toch rijzen hier onmiddellijk problemen in die zin dat sommige producten, wanneer zij op nuchter maag worden ingenomen, gastro-intestinale stoornissen kunnen veroorzaken (vnl. nausea en braken) en zelfs het maagslijmvlies kunnen beschadigen (vandaar soms maagbloedingen). De meest bekende geneesmiddelen van deze groep zijn vele analgetica en antiflogistica (Aspirine®, Indocid®, Voltaren®…). Om deze schadelijke invloed tegen te gaan worden sommige van die geneesmiddelen bereid in tabletvorm met een enterische omhulling, d.w.z. omhuld met een beschermende laag, waardoor ze niet uiteenvallen in de maag maar in de darm. Voorbeelden hiervan zijn Acenterine, Deltacortil E.C… Deze producten kunnen door verandering van de maag pH, bv. door gelijktijdig innemen met melk, in de maag uiteenvallen en een zeer irriterende werkzame stof vrijgeven. Het is ook niet aangewezen enterisch omhulde tabletten te pletten om ze met de sondevoeding te geven. Het anti-irriterend effect is door afbraak van de beschermende laag verdwenen. Talrijke geneesmiddelen hebben een enterische omhulling. Alvorens tabletten te verbrijzelen dient de bijsluiter altijd grondig geconsulteerd te worden.

Sterk lipofiele verbindingen kunnen zich in vetweefsel opstapelen. Meer hydrofiele verbindingen kunnen zich dan weer in het spierweefsel opstapelen (bijv. digoxine). Voor de verdeling van geneesmiddelen over het lichaam kan de binding aan plasmaproteïnen van groot belang zijn. Zoals endogene stoffen (cortisol, ijzer, geslachtshormonen e.a.) zijn in bloed ook de meeste geneesmiddelen in meerdere of mindere mate reversibel gebonden aan plasma-eiwitten, vooral aan plasma-albumine. Alleen de vrije of niet-gebonden fractie is de werkzame, kan uit de bloedbaan treden, distribueert zich over de lichaamscompartimenten, wordt glomerulair gefiltreerd, ondergaat biotransformatie enz. De eiwitgebonden fractie fungeert als depot en draagt voor een aantal stoffen bij tot hun langdurige werking. Na een bepaalde tijd zullen farmaca uit het lichaam (en dus van hun plaats van werking) verdwijnen. Eliminatie omvat alle processen die leiden tot een vermindering van de hoeveelheid geneesmiddel uit het lichaam door excretie en/of biotransformatie (chemische omzetting). Biotransformatie betekent de omzetting van stoffen binnen het organisme. Biotransformatie heeft een belangrijk aandeel in de werking, bijwerkingen, toxiciteit, werkingsduur en eliminatie van geneesmiddelen. Het belangrijkste orgaan voor biotransformatie is de lever. Deze is rijk aan enzymen. Dit zijn eiwitten die helpen bij de chemische afbraak van lichaamseigen stoffen en geneesmiddelen.

BINDING AAN PLASMA-EIWITTEN

Als transportsysteem en geneesmiddelenreservoir heeft proteïnebinding een grote farmacologische betekenis.

Geneesmiddelenreservoir

Vele stoffen met een laag molecuulgewicht worden in belangrijke mate gebonden aan plasma- eiwitten zodat slechts een kleine fractie vrij is in het plasma. De plasma-eiwitbinding wordt uitgedrukt in %.

                        gebonden concentratie
Plasma-eiwitbinding =  -----------------------------------  x 100
                        gebonden + vrije concentratie

De kennis van de mate van eiwitbinding van een farmacon is belangrijk omdat alleen de vrije, ongebonden moleculen beschikbaar zij voor distributie naar extravasculaire vloeistof. Dit komt doordat alleen de ongebonden moleculen doorheen de poriën van de capillaire vaatwand geraken. Hierdoor is de vrije plasma-concentratie een maat voor de concentratie in de weefsels, ook in die weefsels waar het geneesmiddel zijn werking uitoefent (de biofaze). De vrije concentratie in de biofaze is verantwoordelijk voor het effect van het farmacon. De belangrijkste eiwitfracties zijn in dit verband albumine en het zuur alfa-1-glycoproteine. Het alfa-1-zure glycoproteine is een acuut faze-eiwit, en de plasmaconcentratie ervan neemt belangrijk toe bij ontstekingen. Zure farmaca binden in hoofdzaak aan albumine. Basische farmaca binden dikwijls ook aan het alfa-1-zure glycoproteïne en lipoproteïnen. Voor sommige endogene stoffen zoals vitaminen en hormonen bestaan specifieke bindingsglobulinen.

Transportsysteem

Proteïnebinding is ook een zeer efficiënt transportsysteem waarbij het geneesmiddel op zijn absorptieplaats wordt opgehaald en wordt afgezet op de plaatsen waar het zijn werking uitoefent, gestockeerd of geëlimineerd wordt. De binding geneesmiddel – proteïne is meestal een zwakke binding.

Biotransformatie produceert in de regel metabolieten die meer wateroplosbaar, die minder aan plasma- e.a. proteïnen gebonden zijn en beter urinair geëlimineerd worden. Biotransformatie leidt uiteindelijk meestal tot minder of niet werkzame metabolieten. Meestal worden uit een geneesmiddel meerdere metabolieten parallel of sequentieel gevormd. Bepaalde geneesmiddelenmetabolieten kunnen toxische bijwerkingen veroorzaken. De zogenaamde “reactieve metabolieten” kunnen levertoxiciteit veroorzaken (bijv. metabolisme van paracetamol). Zelden zijn deze metabolieten allemaal geïdentificeerd en zodoende is hun bijdrage tot de werking en vooral tot de bijwerkingen en toxiciteit meestal onvolledig gekend.

belangrijke begrippen

• FIRST-PASS EFFECT
• ENZYMINDUCTIE
• ENZYMINHIBITIE

De glomerulaire ultrafiltratie is een passief proces. Alleen geneesmiddel dat niet eiwitgebonden is wordt gefiltreerd. Indien de stof in plasma niet gebonden is aan eiwitten, dan is haar glomerulaire klaring maximaal. De tubulaire secretie grijpt hoofdzakelijk aan in de proximale tubulus. Het gebeurt via transporteiwitten. Competitie voor binding aan deze eiwitten kan optreden. De tubulaire reabsorptie van gefiltreerde en gesecreteerde geneesmiddelen is een passief diffusieproces aangedreven door de hogere concentraties van een stof in de tubulaire urine dan de ongebonden concentratie in plasma.

Daling van de nierfunctie bij verouderen of bij nieraandoeningen zal de renale klaring van een stof verminderen en een aanpassing vereisen van de dosis per toediening of van het dosisinterval.

De urinaire excretie van een farmacon is de som van de glomerulair gefiltreerde en tubulair gesecreteerde hoeveelheid min de tubulair gereabsorbeerde hoeveelheid van het geneesmiddel.